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19 世纪， 美国外科医生威廉·科利（William Coley）观察到部分患者在发生细菌感染后肿瘤会缩小甚至消退，基于此，他尝试使用灭活的细菌混合物（即“科利毒素”）来激发患者的免疫系统以治疗肿瘤，这是肿瘤免疫治疗的早期尝试。20 世纪中期，F. Macfarlane Burnet和Lewis Thomas提出“免疫监视”理论，为免疫系统识别并清除肿瘤提供理论基础。随后，IL-2、IFN-α 等细胞因子疗法在 1980-1990 年代获批，拉开了现代免疫治疗的序幕。
21 世纪以来，免疫治疗迎来革命性突破。2011 年，基于詹姆斯·艾利森（James P. Allison）对 CTLA-4 分子的研究，首个免疫检查点抑制剂 Ipilimumab 获批上市，开启了现代肿瘤免疫治疗的新阶段。紧随其后，本庶佑（Tasuku Honjo）发现的 PD-1 通路及其抑制剂，在多种癌症治疗中显示出显著且持久的疗效，使得免疫治疗的地位空前提升。这两位科学家因他们的杰出贡献共同在 2018 年荣获诺贝尔生理学或医学奖。除了免疫检查点抑制剂，CAR-T 细胞疗法等在血液肿瘤领域也取得了重大成功。从科利的初步观察到现今的精准免疫治疗，肿瘤免疫治疗已成为癌症治疗体系中不可或缺的一部分，并持续为患者带来新的希望。
然而，临床应用中，仍有大量的患者不能在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中获益。靶向先天免疫系统被认为是提升检查点抑制剂疗效的关键方向之一，天然免疫激动剂（例如 TLR 激动剂、STING 激动剂）正逐渐成为继抗体与细胞治疗之后的重要力量。它们通过强烈激活树突状细胞、巨噬细胞等细胞内的先天免疫信号通路，迅速诱导多种炎症因子和趋化因子的产生，从而增强抗原呈递、促进 T 细胞的活化和浸润，促进特异性抗肿瘤免疫反应的建立。许多优秀的实验室和药企正积极针对 TLR3/7/8/9 和 STING 等经典先天免疫受体开发小分子激动剂，尽管这些分子在临床前动物模型中表现出显著的抗肿瘤效果，但它们在现实临床研究中尚没有取得理想的结果，新的突破性靶点亟待探索。
邵峰实验室在病原-宿主相互作用和先天免疫识别领域有着深厚的积累。2018 年，邵峰实验室周平博士和佘杨博士揭示了 α-kinase 1 (ALPK1) 可以直接识别细菌代谢产物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，ADP-Hep）。ALPK1 结合 ADP-Hep 后启动其激酶活性，快速的磷酸化底物蛋白 TIFA，随后被磷酸化的 TIFA 发生寡聚并招募 TRAF6，通过信号级联传递和放大，最终强烈地激活 NF-κB 和 MAPK 等信号通路，驱动一系列促炎细胞因子和趋化因子的产生。ALPK1–TIFA–NF-κB 这一通路在宿主抗细菌免疫中发挥着重要作用。实验发现，细胞外的 ADP-Hep 可以高效的跨过细胞膜，激活细胞质中的 ALPK1，那么如果在荷瘤小鼠体内激活这条免疫通路，能否启动抗肿瘤免疫呢？
2025 年 12 月 10 日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室（田笑影博士、博士研究生刘佳琪为论文第一作者）在Nature期刊发表了题为：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity 的研究成果。
这项研究首次阐明了ALPK1 激动剂作为一种新型癌症免疫疗法的巨大潜力。ADP-Hep 衍生物 UDSP-Hep 这类 ALPK1 激动剂通过激活先天免疫，特别是增强树突状细胞的功能来启动强大的 T 细胞免疫反应，并与现有的检查点抑制剂相辅相成。其独特的作用机制有望克服当前 STING 和 TLR 激动剂面临的一些挑战，为下一代免疫联合治疗提供了新方向。
研究伊始，承接先前的工作，研究团队发现，给小鼠注射 ADP-Hep，或用 ADP-Hep 体外处理小鼠 BMDM、人 PBMC 细胞，均可检测到 CXCL10、CCL2 等多种细胞因子和趋化因子的转录上调及分泌增加。随后，研究团队在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA 黑色素瘤、MC38 结肠癌、Hepa1-6 肝细胞癌等）中发现，瘤内注射 ALPK1 的天然激动剂 ADP-Hep 能够有效抑制肿瘤的生长。在 ALPK1 基因敲除（
Alpk1）小鼠中 ADP-Hep 的治疗效果完全消失，说明这一抗肿瘤效果依赖于小鼠自身的 ALPK1。值得注意的是，研究团队观察到，携带 ALPK1 功能获得突变 T237M（该突变与自身炎症性疾病 ROSAH 综合征相关）的小鼠，即使未接受任何药物干预，其肿瘤生长速度也显著低于野生型对照。 这一系列动物实验结果以及遗传学证据，证明了 ALPK1 激活能够在体内诱导有效的抗肿瘤反应。
ALPK1 激活驱动小鼠抗肿瘤反应
然而，天然的 ADP-Hep 作为药物分子存在明显短板：磷酸键和磷酯键在血清中易被水解，稳定性不佳。为了解决这些问题，邵峰实验室与李超实验室合作进行了药物化学优化，李超博士和李玉玺博士设计合成了一系列 ADP-Hep 衍生物。其中，将腺苷替换为尿苷并引入硫代磷酸修饰的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脱颖而出。在细胞的 NF-κB 报告基因实验中，UDSP-Hep 激活 ALPK1 的半数有效浓度（EC50）低至 0.0423 μM，比天然的 ADP-Hep 强约 50 倍。在体内和体外实验中，UDSP-Hep 都展示了良好的稳定性和更强的生物学活性。
ALPK1 激动剂 ADP-Hep 与 UDSP-Hep 的化学结构比较
随后，研究团队使用激动活性更强的 UDSP-Hep 进行进一步研究。在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量的 UDSP-Hep 即可引起肿瘤的生长抑制或清除。此外，研究还证实 UDSP-Hep 在 ALPK1 人源化小鼠模型中也有效，提示其未来应用于临床患者的潜力。同时，UDSP-Hep 还能在清退原发肿瘤的基础上，诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆。在 Hepa 1-6 肝癌模型中，初次经 UDSP-Hep 治疗痊愈的小鼠，在 365 天后再次接种 2 倍剂量的同种肿瘤细胞时，能完全抵抗肿瘤的生长，这表明治疗成功建立了长时间的系统性的免疫记忆。UDSP-Hep 还展现出显著的“远端效应”，即仅注射一个肿瘤病灶，就能引发全身性抗肿瘤免疫，使远处未注射的肿瘤也受到抑制。
研究团队还发现，UDSP-Hep 与现有免疫检查点抑制剂有强大的协同疗效。在 MC38 结肠癌模型中，UDSP-Hep 与抗 CTLA-4 或抗 PD-1 抗体联用，疗效远超任一单药，显著延长小鼠生存期，联用组近 70% 的小鼠获得长期生存。更为关键的是，在对免疫检查点抑制剂治疗不敏感的“冷肿瘤” B16F10 黑色素瘤模型中，UDSP-Hep 与抗 PD-1 或抗 CTLA-4 抗体联用产生了显著的肿瘤抑制。这提示，ALPK1 激动剂有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩展免疫治疗的受益人群。
为深入揭示 UDSP-Hep 的作用机制，研究团队进一步对肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tdLN）进行了系统的免疫学分析和探索。抗体中和实验及基因敲除小鼠模型显示，UDSP-Hep 的抗肿瘤效果依赖于 CD8+ T 细胞、经典 1 型树突状细胞（cDC1）和巨噬细胞，同时也依赖于 CXCL10 和 CCL2 两种趋化因子。骨髓移植实验表明，造血细胞的 ALPK1 在 UDSP-Hep 发挥抗肿瘤功能的时候是必须的。
机制上，UDSP-Hep 能够增强 cDC1 对肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的交叉提呈和活化。 UDSP-Hep 处理后，cDC1 表面 CD80、CD86、CD40 等共刺激分子表达上调，体外实验中，低浓度的 UDSP-Hep 就能够激活 cDC1，完成抗原提呈及对 naïve CD8+ T 细胞活化的过程。过继性 T 细胞转移实验直接证明，经过 UDSP-Hep 治疗的小鼠肿瘤淋巴结中，肿瘤特异性 CD8+ T 细胞具备更强的抗肿瘤能力。通过单细胞测序和流式分析技术，研究团队发现，UDSP-Hep 处理后的肿瘤微环境向促炎和抗肿瘤的状态转变。尤为关键的是，UDSP-Hep 治疗使肿瘤内终末耗竭（Ttex）CD8+ T 细胞的比例降低，同时增加了祖细胞样耗竭（Tpex）CD8+ T 细胞的比例，这些数据提示肿瘤浸润 CD8+ T 细胞能够产生更强且更持续的抗肿瘤效果。
最后，研究团队将 ALPK1、STING 和 TLR7/8/9 三类天然免疫受体进行了全面的比较，发现 ALPK1 作为肿瘤免疫调节治疗靶点具有显著的差异化优势：
1）ALPK1 及 TIFA 在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中有着广泛的表达，而 TLR7/8/9 仅表达于造血/淋巴样细胞，STING 在非免疫细胞中表达相对较低，提示了 ALPK1 激动剂可以作用于更广泛的细胞类型；
2）三种受体激活产生的转录谱和细胞因子谱存在明显差异。值得注意的是，在 PBMC 中，TLR7 和 STING 激动剂诱导产生 CXCL10 的效应在剂量达到峰值后下降，而 UDSP-Hep 表现出正常的剂量效应。与此同时，UDSP-Hep 诱导 IL-6 和 TNF-α（潜在毒性因子）的能力显著低于 TLR7 和 STING 激动剂，提示其具有不同的作用机制及更优的安全性特征。
3）UDSP-Hep 能直接作用于 B16F10-OVA 肿瘤细胞，与 IFNγ 协同增强肿瘤细胞 MHC I 类分子的抗原呈递，而 STING 激动剂 ADU-S100 无此效果；
4）已有多项研究表明 STING 激动剂会直接导致 T 细胞死亡，经检测，UDSP-Hep 在有效激活 T 细胞的同时，不引起明显的 T 细胞凋亡。
5）UDSP-Hep 和 STING 激动剂或 TLR7/8 激动剂联用能够展现出更强的抗肿瘤作用，相较于 STING 激动剂，UDSP-Hep 能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆 CD8+ T 细胞产生。这提示 ALPK1 激动剂与 STING 和其他免疫激动剂的机制上有多方面不同。
综上所述，该研究首次系统性地研究了 ALPK1 信号通路在抗肿瘤免疫中的作用，并展示出 ALPK1 激动剂的以下特征与优势：强大的先天免疫刺激能力，促进肿瘤抗原呈递与适应性免疫激活，与检查点抑制剂协同放大疗效，有望克服 STING/TLR 激动剂的部分不足。这些发现为癌症免疫治疗提供了一个全新的方向，并为 ALPK1 激动剂的未来临床转化奠定基础。
邵峰院士于 2020 年创立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研发的 ALPK1 激动剂 PTT-936 已于 2024 年在美国进入 1b 期临床研究，评估该产品单独使用或与抗 PD-1/L1 疗法联合用于局部晚期或转移性实体瘤患者的初步疗效和安全性，今年获得中国药监局批准作为 1 类新药 在中国开展临床研究。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9
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